KRAS发现40周年，从“不可成药”到“明星”靶点的逆袭

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图片来源@视觉中国文｜同写意，作者丨青栎，编辑丨于靖1982年，Weinberg 等实验室在人类膀胱癌细胞T24/EJ中发现了HRAS，使得RAS成为第一个被发现的人类肿瘤基因，随后KRAS和NRAS也陆续被发现。然而，从发现这一靶点之后的几十年里，科学家们都未能开发出直接针对KRAS并抑制其异常功能的药物。直到2021年5月28日，首款KRAS靶向药，安进公司研发的Sotorasib上市，揭开了KRAS抑制剂研发的序幕。近期召开的2022年ASCO年会上，多款国内外KRAS靶向药临床数据惊艳亮相，引发业界关注。KRAS迅速从“不可成药”靶点，逆袭成为热门靶点。01 打破魔咒：三十余年“不可成药”终成历史KRAS是RAS基因家族常见的突变基因之一，负责细胞生长、分化、增殖和生存信号通路的调控。KRAS突变后，其蛋白持续活化，异常激活下游信号通路，导致不受控制的细胞生长和肿瘤的产生。