ADC药物研发的关键四要素及发展趋势

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ADCs（antibody-drugconjugates）技术是通过linker将单抗和药物分子偶联在一起，利用抗体的特异性靶向运输药物分子到靶组织发挥作用，降低药物的系统性毒副作用，提高药物治疗窗和拓展抗体治疗潜能[1]。血液中循环的ADC与靶抗原结合后，通过网格蛋白介导的内吞作用被内化（图1）[2]。内化的复合物随后进入内体-溶酶体途径，大多数情况下，先被转运至早期的内体，然后转运至溶酶体。酸性环境和蛋白水解酶会导致包含ADC的溶酶体降解，从而使细胞毒性药物释放到细胞质中。释放的细胞毒性药物随后流出到细胞质中，通过DNA插入或抑制微管合成等方式诱导细胞凋亡。因此正确的靶标、抗体、linker以及cytotoxic payloads成为影响ADCs药物的四个关键因素。图1 ADC药物作用机制，来源于参考资料201ADC药物的核心四要素1.1 正确靶标(Target) 的选择ADC的成功开发依赖于抗体对靶抗原的特异性